CRISPR-Cas este mecanismul de apărare pe care bacteriile îl folosesc împotriva amenințărilor, în special împotriva virușilor numiți bacteriofagi. Este aceeași familie de sisteme moleculare care a revoluționat editarea genetică, iar cercetătorii continuă să îi cartografieze varietățile: până în prezent au fost identificate două clase, șapte tipuri și 46 de subtipuri. Un nou studiu, publicat în revista Nature și co-condus de laboratorul profesoarei Yan Zhang de la University of Michigan Medical School alături de dr. Ming Li de la Institutul de Microbiologie al Academiei Chineze de Științe, arată că unul dintre aceste sisteme are un rol mult mai amplu decât se credea.
- Sistemul CRISPR-Cas de tip I din bacteriile Neisseria conține și alte gene de imunitate înnăscută, integrate în același locus.
- CRISPR reglează activarea și dezactivarea acestor apărări de rezervă, funcționând ca un „comandant-șef”.
- Descoperirile ar putea ajuta la producerea unor tulpini bacteriene mai rezistente și la dezvoltarea terapiei cu fagi.
Echipa a descoperit că sistemul CRISPR de tip I din bacteriile Neisseria nu se rezumă la a ataca virușii, ci și „manageriază” alte sisteme de apărare încorporate în același segment de ADN.
O ierarhie pe mai multe niveluri a apărării antivirale
„Descoperirea noastră centrală este că sistemele de apărare antifag ale bacteriilor pot fi organizate într-o ierarhie de reglare stratificată”, a explicat Zhang. „În cazul nostru, CRISPR-Cas acționează ca un comandant-șef care reglează represia și dereprimarea altor gene de apărare înnăscută ascunse în interiorul locusului CRISPR-Cas.”
În condiții obișnuite, producția acestor gene de apărare trebuie ținută sub control, pentru că activarea lor are un cost: încetinește creșterea bacteriei. Represia se realizează prin faptul că complexul CRISPR-Cas se leagă de secvențele promotoare ale genelor de apărare, funcționând ca un baraj care blochează transcrierea.
„CRISPR este prima linie de apărare în timpul infecțiilor cu fagi, dar când CRISPR este defect sau dezactivat cumva, ridică represia, ceea ce duce la o explozie de producție a sistemelor de apărare înnăscută, ca arme de rezervă pentru a distruge fagii”, a spus Zhang.
De ce nu le mai ajunge virușilor un singur truc
Fagii au, la rândul lor, propriile strategii de a ocoli apărarea CRISPR, inclusiv un inhibitor peptidic conceput să dezactiveze mașinăria Cas. Însă, în fața acestei ierarhii de apărare stratificate, un inhibitor Cas nu mai este suficient pentru a salva virusul, tocmai pentru că blocarea CRISPR declanșează eliberarea apărărilor de rezervă, capabile să ucidă fagii.
Această nouă înțelegere a imunității antivirale bacteriene ar putea fi valorificată în două direcții, potrivit cercetătoarei. Pe de o parte, pentru industriile care folosesc bacterii — precum producătorii de iaurt, de produse fermentate sau de biocombustibili — cunoștințele ar putea ajuta la crearea unor tulpini mai rezistente la fagi. Pe de altă parte, ar putea sprijini dezvoltarea terapiei cu fagi.
Pentru un cititor din domeniul sănătății, acest al doilea punct este cel mai relevant: terapia cu fagi este văzută ca o posibilă alternativă în lupta cu bacteriile rezistente la antibiotice. „Ca să realizăm terapii cu fagi mai bune, care să ucidă agenți patogeni bacterieni rezistenți la antibiotice, trebuie să înțelegem ce sisteme de apărare ascunse ar putea exista, ca să putem proiecta fagii astfel încât să le depășească”, a explicat Zhang.
Un studiu construit pe ani de platforme de cercetare
Lucrarea se bazează pe platformele de genetică și de studiu al fagilor din Neisseria dezvoltate în laboratorul lui Zhang de fostul cercetător postdoctoral Xufei Zhou și de actualul doctorand Xin Li, ceea ce a făcut posibilă studierea importanței fiziologice a acestei reglări chiar în gazda naturală a bacteriei.
Zhang a subliniat caracterul de colaborare al proiectului, creditând echipa lui Ming Li pentru inițierea studiului și pentru multe dintre aspectele-cheie ale descoperirii. Rezultatele au fost publicate sub titlul „CRISPR–Cas regulates expression of embedded anti-phage defence systems” în Nature.
Credeți că terapia cu fagi ar putea deveni o alternativă serioasă la antibiotice în anii următori? Spuneți-ne ce părere aveți despre această direcție de cercetare.
